In juni 1457 viel een groot Ottomaans leger Kos aan met zo'n 16.000 soldaten en een vloot van 156 schepen. Ze begonnen met het verbranden van het kasteel in de stad Kos en vielen daarna andere forten aan zoals die in Pyli en Kefalos. Ze kwamen uiteindelijk bij het Kasteel van Antimachia terecht. Het kasteel werd verdedigd door slechts 15 ridders van de Orde van Sint-Jan (de Hospitaalridders) en ongeveer 200 tot 300 eilandbewoners.

De meesten waren gewone boeren of burgers, vaak ongewapend of met simpele wapens. Toch hielden ze stand tijdens een belegering die 23 dagen duurde, tot 26 juni 1457. De ridders leidden de verdediging: ze organiseerden de mensen, gebruikten de dikke muren en de hoge ligging en weerden aanvallen af. De Ottomanen probeerden zelfs tunnels (mijnen) te graven onder de muren om ze op te blazen, maar de verdedigers ontdekten en stopten dat.

Door deze heldhaftige weerstand moesten de Ottomanen opgeven en het eiland verlaten. Veel inwoners van Kos hadden intussen veilig onderdak gevonden in het kasteel .Na dagen vechten gaven de aanvallers op en trokken zich terug. Dat was een van de heldhaftigste momenten in de geschiedenis van het kasteel

Na een zware aardbeving in 1493 werd het fort herbouwd en versterkt. Later kwamen de Ottomanen toch aan de macht en gebruikten ze het kasteel tot 1871 als militaire basis. Daarna raakte het langzaam in verval.

 Vandaag zie je vooral de stevige buitenmuren, resten van torens en binnenin een kleine kerk uit de vroege 1500 met een datum van 1520 boven de deur. Vanaf het plateau heb je een prachtig uitzicht,